II)2. L’érythropoïétine eee eeeeeee Schéma du

10 avril 2009

II)2. L’érythropoïétine

eee

eeeeeee

Schéma du cycle de régulation de l’EPO

eeee

L’Epo est donc une hormone circulante qui gouverne la production de globules rouges. En réponse à l’anémie ou l’hypoxie, les taux circulants peuvent augmenter jusqu’à 1 000 fois. La régulation de la production d’Epo est donc cruciale. De nombreux travaux ont contribué à montrer que le rein était le principal lieu de production de l’Epo chez l’adulte. L’absence de réponse à l’anémie chez le sujet néphrectomisé en est la preuve par excellence. En plus du rein, le foie est capable de produire de l’Epo chez l’adulte, les cellules impliquées étant les hépatocytes et les cellules de Ito. Les mécanismes responsables de la sensibilité des cellules à l’hypoxie commencent à être mieux compris. Une somme considérable de travaux ces dernières années a établi un rôle majeur pour les facteurs de transcription HIF

(Hypoxia Inducible Factor) dans cette fonction. Dans la transduction des signaux permettant l’augmentation de la production d’érythropoïétine, la protéine P38 α de la voie des MAP kinases est indispensable comme l’ont démontré des expériences chez les souris invalidées pour son gène.

Cependant cette voie ne semble pas être concernée pour la régulation de la synthèse d’érythropoïétine par l’hypoxie, mais plutôt pour son expression constitutive.

L’identification initiale des facteurs de transcription induits par l’hypoxie a découlé de l’étude du gène de l’Epo. En effet des facteurs liant la région 3' non codante et activant la transcription du gène de l’Epo dans des conditions d’hypoxie ont été purifiés il y a une dizaine d’années. Ces facteurs appelés HIF pour Hypoxia Inducible Factors forment en fait une sous-famille. De nombreux gènes, en plus de l’Epo, sont activés par les HIF, impliqués dans la réponse à l’hypoxie : régulation du tonus vasculaire (NO synthase), de l’angiogenèse (VEGF, PDGF), de la glycolyse anaérobie et de la captation cellulaire du glucose. La molécule HIF est un hétérodimère composé d’une sous-unité α et β ; la sous-unité α est celle régulée par l’hypoxie [7].

Il existe au moins 3 isoformes de HIF- α chez l’homme.

C’est en fait la dégradation et non la production des HIF qui est régulée. En présence d’oxygène, les molécules de HIF formées sont rapidement dégradées par le protéasome. La compréhension des mécanismes régulant ce processus a bénéficié de l’étude du gène suppresseur de tumeur VHL (von Hippel-Lindau), impliqué dans le cancer du rein à cellules claires. De façon intéressante, les tumeurs secondaires à l’inactivation de VHL, cancer du rein ou hémangioblastome cérébral, peuvent parfois s’associer à une production anormale d’Epo responsable d’une polyglobulie. Il a été montré que pVHL liait directement les facteurs HIF- α et, en partenariat avec d’autres protéines cytoplasmiques, entraînait l’ubiquitination de HIF et son ciblage vers le protéasome conduisant à sa dégradation.

En l’absence de VHL, ou en présence de VHL muté, HIF n’est plus dégradé, et devient donc stabilisé même en condition de normoxie. De fait, une surexpression de HIF-1 α et HIF-2 α a été retrouvée dans la grande majorité des cancers du rein, y compris dans un cas associé à une polyglobulie.

eeeee

Schéma expliquant la fabrication constante du facteur HIF dont il existe deux sous-unités a et b. L'isomère a est continuellement complexé par une prolyl-hydroxylase en relation avec la protéine VHL (anormale dans la maladie de Van Hippel Lindau) et soumis à l'ubiquitinylation et à la destruction dans le protéasome. En cas d'hypoxie, la prolyl-hydroxylase est inhibée et le facteur HIF vient stimuler la production du mRNA pour l'EPO et le VGF.